抗肿瘤脂质体的研究概述

抗肿瘤脂质体的研究概述

叶小玲翟明林大都

叶小玲翟明林大都

(嘉应学院医学院药学系梅州514031)

【摘要】癌症，是危害人类健康最主要的疾病之一。脂质体作为一种新型药物传递技术，因其作为药物载体具有提高药效、增强靶向性及降低毒副作用等优点，成为现今抗癌药物给药系统研究中的热点。

【关键词】抗肿瘤;脂质体;靶向

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）26-0011-02

Researchoverviewofantitumorofliposomes

YeXiaoling,ZhaiMing,LinDadu.JiayingCollegeSchoolofMedicine,GuangdongProvince,Meizhou514031,China

【Abstract】Can=cer,isoneofthemostmaindiseaseharmtohumanhealth.Liposomeasanewdrugdeliverytechnology,increaseeffectiveness,enhancetargeted,andreducethesideeffects,etc,becomethehotspotinthestudyofanticancerdrugdeliverysystem.

【Keywords】Anti-tumor;Liposomes;Targeted

癌症，是威胁人类健康的第一大杀手。目前许多化疗药物虽有较强的抗癌作用，但是由于药物的非选择性分布导致毒副作用严重。脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。现将目前国外已上市或在研抗癌药物脂质体制剂体的相关研究综述如下。

1.长循环脂质体

长循环脂质体又称空间稳定脂质体，是一种表面含亲水聚合物修饰脂质的脂质体。聚乙二醇是最常用的修饰体。如欧洲已上市先灵葆雅公司产品盐酸阿霉素PEG脂质体(pegylatedliposomaldoxorubicinHCl，商品名Caelyx)以及ALZA公司产品盐酸阿霉素PEG脂质体(商品名Doxil)用于治疗转移性卵巢癌和卡波西氏肉瘤。其作用原理系将盐酸阿霉素通过与甲氧基聚乙二醇的表面结合包封于脂质体中，可以保护脂质体免受单核巨噬系统识别，从而延长其在血液循环中的时间。

2.糖基修饰脂质体

在脂质体双分子层中掺入多糖后成为多糖披覆的脂质体，又称糖基修饰脂质体。其中半乳糖常作为糖基修饰脂质体。如[1]一种新型的对肝细胞癌具有特异性靶向的药物传递系统载体-聚乙二醇修饰的MMP-2底物肽-半乳糖苷-药物脂质体，其作用原理就是利用肝细胞表面大量地表达高亲和性的唾液酸糖蛋白受体，此受体能特异性地识别半乳糖残基，从而引导细胞内吞，实现肝癌靶向。

3.免疫脂质体

免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称，指利用抗原抗体特异性结合反应，将脂质体靶向到特异性细胞核器官。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起，利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向[2]。如由日本国立癌症研究所主持临床二期药物多柔比星脂质体偶合人源化单克隆抗体的片段构成复合物Mcc465，在治疗肠胃肿瘤的临床试验中获得了很好的治疗效果[3]。

4.叶酸修饰脂质体

许多癌细胞表面都有表达叶酸受体，如人类口腔癌细胞[4-6]、卵巢癌细胞、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌等，由此在脂质体表面修饰叶酸，能提高脂质体对多种癌细胞的靶向性[7-9]。如已有研究将叶酸联接到聚乙二醇的末端制成阿霉素脂质体，显著提高了脂质体与肿瘤细胞的结合能力。

5.蛋白和多肽修饰脂质体

转铁蛋白可协助血浆糖蛋白转载铁离子至细胞中，肿瘤细胞对铁离子的需求较正常细胞大，所以转铁蛋白受体在癌变细胞核突变细胞表面表达较多，若在脂质体表面接载转铁蛋白，就可达到癌靶向的目的。如已进入II期临床试验的MBP-426产品是奥沙利铂长循环脂质体偶联转铁蛋白的制剂，用于治疗2期胃、食管癌的药物。其作用原理是肿瘤细胞上转铁蛋白受体比正常细胞多，所以奥沙利铂偶联转铁蛋白能够靶向定位于肿瘤部位，经细胞的內摄作用进入肿瘤细胞内，进而奥沙利铂释放进入细胞质。

6.热敏脂质体

当温度达到脂质材料的相变温度时，脂质体双分子膜在由“凝胶”态转变到“液晶”态结构时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜的流动性增大，所包封药物的释放速率增大。ThermoDox是一种目前由美国高科技制药公司-Celsion公司开发，处在临床研究中尚获准上市的一种含有多柔比星的热敏感纳米脂质体。其作用原理是合并射频能量消融术使患者肿瘤局部发热，吸引ThermoDox并释放多柔比星，有效地杀死位于射频能量消融术中心旁、但没有被该消融术杀死的癌细胞，进一步杀死、清除位于肿瘤边缘的癌症细胞，提高病人的生存率。

7.pH敏感脂质体

当肿瘤组织局部缺血时，肿瘤间质液区域内的pH为5.0-6.5，低于正常组织，呈现酸化，pH敏感脂质体作为载体可以将药物释放到靶向部位[10]。如LEITE等[11]研究开发了pH敏感脂质体顺铂用于治疗多种实体瘤。其作用原理是利用肿瘤组织在局部缺血时，肿瘤间质液出现异常酸化现象，制剂中的pH敏感材料胆固醇半琥珀酸酯质子化，脂质体释放出药物，从而发挥抗肿瘤效果。

8.磁敏脂质体

磁性脂质体是在脂质体中掺入铁磁性物质制成，在体外磁场的作用下，把抗肿瘤药物选择性地输送和定位于靶细胞。已有研究在荷瘤小鼠体内磁靶向定位实验中，羟基喜树碱磁性脂质体外加磁场组的肿瘤部位药物浓度较不加磁场组和注射液组高，表明羟基喜树碱磁性脂质体在外加磁场引导下具有明显的磁靶向性效果。

9.光敏脂质体

光触发释放要求脂质体组成中存在光反应物质，此类脂质体受到适宜波长光照后触发内容物释放。如注射液维替泊芬脂质体(商品名Visudyne)是诺华公司2000年推出的用于光动力治疗的眼科药物。其作用原理是维替泊芬是光敏剂，在有氧条件下，通过一定波长的光激活，可产生活性氧自由基，损伤局部新生血管内皮细胞，引起血管闭合。临床用于治疗湿型年龄相关黄斑变性。

随着脂质体研究的不断深入，不同领域的学科相互交融，相信在不久的将来脂质体作为药物载体所转运的药物种类和范围将不断扩大，将更好地实现临床应用。

【参考文献】

[1]PeracchiaMT,HamischS,Pinto-AlphandaryH,etal.Visualizationofinvitroprotein-rejectingpropertiesofPEGylatedstealthpolycyanoacrylatenanpparticles[J].Biomaterials,1999,20(14):1269-1275.

[2]何驰,吴婷婷.免疫脂质体在肿瘤治疗中的应用[J].中国肿瘤生物治疗杂质,2013,19(2):215-218.

[3]杨海东，罗傲雪，范益军等.单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展[J].时珍国医国药,2007,18(11):2685-2686.

[4]Garin-ChesaP,CampbellI,SaigoPE,etal.TrophoblastandovariancancerantigenLK26.Sensitivityandspecificityinimmunopathologyandmolecularidentificationasafolate-bindingprotein[J].AmJPathol,1993,142(2):557-567.

[5]RossJF,ChaudhuriPK,RatnamM.Differentialregulationoffolatereceptorisoformsinnormalandmalignanttissuesinvivoandinestablishedcelllines.Physiologicandclinicalimplications[J].Cancer,1994,73(9):2432-2443.

[6]OhguchiY,KawanoK,HattoriY,etal.Selectivedeliveryoffolate-PEG-linked,nanoemulsion-loadedaclacinomycinAtoKBnasopharyngealcellsandxenograft:effectofchainlengthandamountoffolate-PEGlinker[J].JDrugTarget,2008,16(9):660-667.

[7]TurkMJ,ReddyJA,ChmielewskiJA,etal.CharacterizationofanovelpH-sensitivepeptidethatenhancesdrugreleasefromfolate-targetedliposomesatendosomalpHs[J].BiochimBiophysActa,2002,1559(1):56-68.

[8]ShiG,GuoW,StephensonSM,etal.Efficientintracellulardrugandgenedeliveryusingfolatereceptor-targetedpH-sensitiveliposomescomposedofcationic/anioniclipidcombinations[J].JControlledRelease,2002,80(1/3):309-319.

[9]Hoier-MadsenM,HolmJ,HansenSI.alphaIsoformsofsolubleandmembrane-linkedfolate-bindingproteininhumanblood[J].BiosciRep,2008,28(3):153-160.

[10]曾慧琳,王姗姗,符旭东.pH敏感脂质体在药物传递系统中的应用[J].医药导报,2014,33(3):348-351.

[11]LeiteEA,SouzaCM,Carvaiho-JuniorAD,etal.Encapsulationofcisplatininlong-circulatingandpH-sensitiveliposomesimprovesitsantitumoreffectandreducesacutetoxicity[J].IntJNanomed,2012,7:5259-5269．