HIV感染合并HBV感染的临床治疗观察

HIV感染合并HBV感染的临床治疗观察

兰云

兰云（河南焦作市第三人民医院感染一科454172）

【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）9-0121-03

【摘要】目的讨论HIV感染合并HBV感染的临床诊断与治疗。方法采用与普通人群诊断相类似的方法进行临床诊断，配合药物合理治疗并防止耐药性发生，同时监测HIV和HBV感染。结论肝脏疾病仍然是主要的发病和病死因素，对于HIV/HBV共感染者的治疗也比较复杂。在所有免疫抑制患者中开展HBV筛查，对HbsAg阳性者予以核苷（酸）类药物预防性治疗可以有效避免HBV复发，降低肝脏相关疾病发生率。

【关键词】HIVHBV感染治疗

乙型肝炎病毒（HBV）感染广泛流行，活动性或非活动性HBV感染者合并HIV感染在临床也并不少见。在HIV与HBV重叠感染的情况下，会有潜在的激发HBV再活动风险，可能导致肝病复发，肝衰竭，甚至死亡。

1、临床特点

临床观察发现HIV感染能够对HBV感染自然史的所有阶段起到不良影响。在急性HBV感染过后，有HIV共感染者更容易发展至慢性乙型肝炎，而非通常情况下的清除病毒。CD4+T细胞计数较低的患者，进展为慢性乙型肝炎的概率更高。HBeAg阳性的慢性共感染患者发生HBeAg血清阴转的概率较低。共感染者体内HBV-DNA定量水平较HBV单独感染者为高，但是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平往往正常，不能真是反应潜在进展的肝脏炎症病变。某些HIV阳性者有HBV既往感染并已恢复（表现为anti-HBc阳性，伴或不伴anti-HBs阳性），尽管他们继续发生肝病进展的风险没有增高，但仍面临HBV感染复发的风险，主要见于CD4+T细胞计数下降时。慢性乙型肝炎时肝细胞损伤是由HBV感染导致免疫激活所致，共感染的患者虽然存在免疫耐受状态，却更容易进展成为肝硬化，CD4+T细胞计数减低的患者病程进展更快。临床观察发现，HIV/HBV或HIV/HCV共感染并且正在接受HAART治疗的患者HCC发病率高于普通人群，潜在的肝硬化病变和增高的生存年限可能是其主要原因。总之，HIV/HBV共感染者较HBV单独感染更容易死于肝脏相关疾病，特别是在CD4+T细胞计数减低的患者中更为明显。

2、临床诊断

对于已经感染HIV的患者，诊断是否合并HBV感染与普通人群的诊断类似。每一位HIV感染者都应该筛查是否合并HBV感染，具体项目包括HBsAg，anti-HBs和anti-HBc。如果HBsAg，anti-HBs同时阴性，则建议按标准程序注射HBV疫苗。HIV感染者中仅有17%-56%的人能够产生有效的保护性抗体，免疫失败较常见，所以对高危人群实施定期检查尤为必要。如果诊断为慢性HBV感染（HBsAg持续阳性6个月以上）应该进一步检查肝脏生化指标，肝脏影像和HBeAg，anti-HBe，HBV-DNA指标等。肝脏穿刺活检对于明确疾病分期有较高价值，有时也可协助鉴别肝损害的原因。部分单项抗-HBc阳性隐匿感染者虽然没有肝脏损伤表现，但是仍须考虑防范HBV感染复发，尤其是在免疫抑制状态时。HBV感染复发者可以观察到anti-HBs自发消失和HBsAg再现，尤以CD4+T细胞计数低于200×106/L者为著。因此，如果病因未明的肝损伤患者检出anti-HBs和（或）anti-HBc阳性，即使HBsAg已经转阴，仍应筛查全部HBV血清标志物和HBV-DNA。

3、临床治疗

3.1HIV/HBV共感染中对于HBV感染的治疗目标是抑制HBV复制以免进展成为终末期肝病。该类患者的抗病毒治疗用药必须慎重，因为有些药物可以同时作用于HBV和HIV复制过程，对其中任意一种病毒抑制强度不够都可能导致耐药。大部分患者需要应用能够同时抑制两种病毒的治疗方案，常用的起始HAART方案中会以替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定两者之一作为核苷类药物基准。在共感染病例中已经发现，针对HBV复制的联合用药（含替诺福韦）比单独应用替诺福韦，恩曲他滨或拉米夫定更容易实现病毒学应答（HBV--DNA低于100IU/ml）。不仅如此，针对HBV复制的联合用药还能减少耐药。已经发生拉米夫定耐药的HBV感染者仍然可以通过联合应用替诺福韦和恩曲他滨实现有效的病毒抑制。不论有无拉米夫定耐药存在如果初始方案中未能包括替诺福韦，就应该选择阿得福韦酯或恩替卡韦作为替代药物。与阿得福韦酯相比，恩替卡韦抑制病毒能力更强，对于病毒耐药变异的基因屏障也更高；但是对拉米夫定耐药的HBV感染，恩替卡韦虽然有效，却仍难避免耐药变异的快速发生。不仅如此，考虑到恩替卡韦还能抑制HIV复制，为了减少耐药发生，恩替卡韦治疗HIV/HBV共感染紧可用于强抑制性HAART开始之后。

3.2如果共感染患者暂无抗HIV治疗指征，单独应用核苷酸类药物抗HBV治疗可能导致HIV耐药变异的发生。此时对于HBV复制活跃程度和肝脏病变严重程度的准确判断就显得非常重要。对于共感染患者，目前尚无公认的HBV-DNA定量水平作为启动抗HBV治疗的依据，认为HBV定量2000IU/ml或更高时应该给予抗病毒治疗。共感染是转氨酶水平通常较低，肝穿刺活检对于评估肝组织炎症程度和纤维化分期较为理想，只要病理检查显示轻度炎症就应该开始抗HBV治疗；如果纤维化程度较高或已经有肝硬化，检测到HBV-DNA（不论定量水平高低）即应开始抗HBV治疗。只需抗HBV治疗而不需要抗HIV治疗的共感染者应该选用没有抗HIV活性的药物，例如阿德福韦和替比夫定可供选择。但是阿德福韦效果较弱，不能完全抑制HBV复制；而替比夫定在HBV单独感染的治疗中已经显示出较高耐药发生率。聚二乙醇干扰素可以用于HBsAg阳性的共感染者，理想的适应对象应该具备HBV-DNA水平较低，转氨酶水平较高，A基因型以及肝活检没有明显的肝硬化/纤维化等特征。有研究显示，聚二乙醇干扰素治疗HBV/HIV共感染患者一年后可以实现20%-30%的HBeAg血清转换率。另一种可选方案是较早实施HAART，比通常的HIV治疗指南推荐的时机更早一些。临床发现后一种方法能更强的抑制HBV复制，有助于延缓肝病进展，改善肝病的远期预后。

3.3治疗过程中同时监测HIV和HBV感染非常重要。应该每3个月检测一次HBV-DNA和ALT水平以检测有无病毒耐药发生。HbeAg阳性患者应该每6个月检测一次HbeAg和anti-Hbe以观察有无血清转换发生。共感染患者如果未达到抗HIV治疗标准，并且HBV-DNA定量低于2000IU/ml，肝穿刺活检未见或仅有极轻微炎症反应且无纤维化表现，可不需治疗。但是需要接受每6个月一次的HBV-DNA和ALT监测。如果HAART方案中包含能够抑制HBV复制的药物，终止HAART治疗可能导致1/3的患者HBV感染复发，表现为ALT和HBV-DNA水平升高。HBV感染复发偶可进展成为重型肝炎或肝衰竭，尤其是对已有潜在肝硬化的患者。为了预防HBV感染复发，在终止HAART治疗前可以加用仅抑制HBV复制（但不抑制HIV）的药物。

3.4HAART能够快速降低HIV-RNA水平，提升CD4+T细胞数量，通常在开始治疗后的4—8周内就可以观察到这种免疫系统的重建过程。因为HIV比HBV更快受到抑制，如果在HAART开始之前先行给予抗HBV治疗可能有助于减轻这种免疫重建过程导致的肝损害，特别是对于HBV-DNA水平较高者。

4、结论

约有10%的HIV感染者伴有慢性乙型肝炎，即使经予HAART有效控制HIV感染，肝脏疾病仍然是主要的发病和病死因素。HIV感染不仅能改变慢性HBV感染的自然病程，而且会影响治疗效果。HIV/HBV共感染体内HBV-DNA水平较高，HbeAg自然转换概率较低，进展为肝硬化风险增加，甚至可能有较高的HCC风险。治疗HIV和HBV感染的某些药物有交叉重叠，单独应用某一药物时如果不能完全抑制病毒复制可能会在短期内迅速诱发耐药，对于HIV/HBV共感染者的治疗也因此而显得复杂。在所有免疫抑制患者中开展HBV筛查，对HbsAg阳性者予以核苷（酸）类药物预防性治疗可以有效避免HBV复发，降低肝脏相关疾病发生率。

参考文献

[1]AlterMJ.EpidemiologyofviralhepatitisandHIVcoinfection.JournalofHepatology2006；44（1Suppl）:S6-S9.

[2]ThioCL.HepatitisBandhumaninnunodeficiencyviruscoinfection.Hepatology2009;49:S138-S145.Excellentreviewonepidemiology,pathogenesisandapproachtomanagementofHIV/HBVcoinfectedpatients.

[3]ColinJF,Cazals-HatemD,LoriotMAetal.InfluenceofhumanimmunodeficiencyvirusinfectiononchronichepatitisBinhomosexualmen.Hepatology1999;29:1306-1310.

[4]ShengWH,KaoJH,ChenPJetal.EvolutionofhepatitisBserologicalmarkersinHIV-infectedpatientsreceivinghighlyactiveantiretroviraltherapy.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:1221-1229.

[5]DiMartinoV,ThevenotT,ColinJFetal.InfluenceofHIVinfectionontheresponsetointerfereontherapyandthelong-termoutcomeofchronichepatitisB.Gastronenterology2002;123:1812-1822.