三黄紫草油对放射性皮肤损伤实验动物模型的影响

三黄紫草油对放射性皮肤损伤实验动物模型的影响

靳莲玉

黑龙江省哈尔滨市胸科医院肿瘤二病区150056

放射性皮肤损伤是恶性肿瘤放射治疗中常见的并发症[1]，而急性放射性皮炎最先发生，若不及时治疗则会出现放射性皮肤溃疡甚至迁延日久形成慢性放射性皮炎，不仅给患者带来痛苦，而且会影响治疗的连续性，降低局控率和生存率。因此，选择一种有效的治疗药物是当务之急。

对于放射性皮肤损伤的治疗，自1970年甲2-巨球蛋白制剂（A2m）应用于临床治疗放射皮肤粘膜损伤有一定疗效以来，开始受到一些专家的重视。临床表明，该制剂可促进创面肉芽生长，并能缓解溃疡创面疼痛。此外对严重感染创面做细菌培养，选择敏感抗菌素，局部湿敷、多次换药。对于有水泡形成者，无菌操作切除水泡，用呋喃西林湿敷对于I度皮肤损伤及小面积2度皮肤损伤，创面可用复生膏外敷。对坏死纤维组织可用糜蛋白酶或弹性酶软膏去除，有利控制感染，促进肉芽生长和愈合。维生素B12有修复血管内皮细胞的功能，可减轻血管痉挛和闭塞，改善局部血流循环，促进组织修复；还可以直接作用于游离神经末梢，抑制痛感觉传人冲动的传导，因而具有止痛作用，临床取得了良好疗效[2-4]。实验研究]发现，放射性皮肤损伤时皮肤中bFGF、VEGF、PDGF等多种生长因子及其受体表达明显降低，临床治疗中使用生长因子治疗放射性溃疡取得较好的疗效。对于慢性放射性皮炎反复溃破、有明显恶化趋势，放射溃疡药物治疗不明显或为了缩短疗程、防止恶变者往往采用手术治疗。手术旨在切除皮损并按局部创面情况选择不同的覆盖创面的修复方法。鉴于慢性放射性皮肤损伤具有潜在性、进行性以及反复性损害的特征，所以放射性皮肤损伤防治显得尤为重要。除了使用物理遮盖等方法外，目前在动物实验中试用自由基清除剂，造血干细胞、螺旋藻，黄芪等中草药进行皮肤损伤的防治，已取得初步成果，但是临床应用效果并不尽如人意，这可能与放射性皮肤损伤的复杂机制有关。

细胞因子作为分子水平的生物效应调节因子，在放射性皮肤损伤的发病及病理过程中的作用己引起广泛的重视并成为研究的热点。在研究细胞因子致病作用的同时，亦进一步探讨相关细胞因子在放射性皮肤损伤中的预测、监控、预防和治疗方面的意义。各种生长因子的应用，如VEGF（Vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子）、bFGF（basicfibroblastgrowthfactor，碱性成纤维细胞生长因子）、PDGF（Platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生长因子）等生长因子能激活巨噬细胞，缩短细胞增殖的G0期，加快S期，从而促进创面的修复。

VEGF属于PDGF家族，是一种由垂体细胞分离而得的新型生长因子，可特异性地作用于血管内皮细胞上的专一受体flt-1或flk-1／KDR，引起内皮细胞增殖等效应。VEGF特异地作用于血管内皮细胞，促进其增殖，增加血管内皮的通透性及促进新生血管形成。大量实验证实，VEGF可特异地作用于血管内皮细胞从而在新生血管形成中起到中心性的作用。VEGF增加微血管特别是毛细血管后静脉和小静脉的渗透性，是已知最强的血管渗透剂。生理条件下，VEGF维持正常血管密度和基本渗透功能，以利于营养物质的运输。VEGF具有促血管生成作用，可直接促进内皮细胞分裂增殖和血管构建，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、胶原酶，进而消化基质中的某些成分，促进内皮细胞、单核细胞和成骨细胞迁移，诱导血管形成。VEGF与血管内皮细胞上的特异性受体flt-1和flk-1结合后引起不同的生物效应：flk-1激活后可引起内皮细胞的分裂、迁移，而flt-1激活后无明显促有丝分裂作用，此受体作用可能与调节内皮细胞问作用与基底膜作用相关，两类受体在血管发育及通透性调节中可能起协调作用。

研究表明，创伤愈合的关键是肉芽组织形成和上皮化过程，新生毛细血管化和成纤维细胞增殖则是肉芽组织形成的要素，而bFGF和VEGF可同时作用于这两个环节。bFGF在创伤愈合的早期即通过刺激成纤维细胞、血管内皮细胞和上皮细胞的增殖迁移参与了肉芽组织的形成过程，而VEGF对内皮细胞则是更有力的促生长剂，两者在肉芽组织的形成过程中具有重要的作用实验表明，创伤后肉芽组织形成期bFGF、VEGF表达明显增强，表明创伤可以刺激bFGF、VEGF在创伤早期合成与分泌；FGFR-2在bFGF恢复之前即达到正常水平，与生长因子和其相应的受体存在相互调控有关；受体基因表达减弱可限制生长因子过度作用，提示其在肉芽组织形成中发挥重要作用。辐射引起局部血循环障碍，血管内皮细胞变性、凋亡、坏死脱落，影响炎症细胞粘附及迁出血管，使局部生长因子浓度降低。受照射后局部溃疡皮肤的成纤维细胞、血管内皮细胞、表皮细胞等合成、分泌bFGF、PDGF的功能也会受到影响。研究证实辐射损伤的皮肤组织细胞合成分泌bFGF、PDGF的功能在溃疡形成前被电离辐射轻度激活，但在溃疡形成后在辐射和伤口的双重刺激下明显低于单纯伤口组，不能形成高峰值，从而构成溃疡形成、发展及难愈合的原因之一。实验也发现，当bFGF加入体外培养的内皮细胞中时，可以引起VEGF的表达增加，此时若阻断VEGF的表达，则发现bFGF不能诱导内皮细胞形成血管，由此说明bFGF诱导内皮细胞形成血管是通过VEGF来实现的。研究表明bFGF是直接与DNA或是特异的核转录因子相互作用，而不需要通过胞内的信号传导。血管的形成是创伤愈合最基本的过程之一，也是创伤愈合的基础，所以bFGF通过促VEGF的表达加快了创伤愈合的过程。

中医认为射线为热毒，本人通过观察临床大量患者，认为放射性皮肤损伤属热毒炽盛，气血凝滞，故以清热解毒，活血化瘀为其主要治则，而热毒易耗气，故加用益气药物，选用黄芪、黄连、黄柏、紫草、红花、公英等药物组成三黄紫草油，观察其对放射性皮肤损伤实验动物模型的影响，为临床治疗放射性皮肤损伤提供新的治疗药物。方中主药多在临床防治放射性皮肤损伤方面已有良效。紫草有止血、凉血、活血生肌、祛腐滋润的功效，紫草油含有大量维生素E及亚油酸，维生素E具有清除自由基的作用，涂于放射野内具有保护膜的作用，可预防感染，减轻疼痛，特别对干燥瘙痒引起的周期性疼痛效果很好。亚油酸具有营养支持作用，能够促进上皮细胞的修复增生。中药紫草有抗辐射、减少渗出、清热凉血，利湿止痛等作用，可提高表皮细胞对辐射的耐受性，紫草油在降低皮肤毒性分级方面起主要作用。一部分Ⅱ～Ⅲ级皮肤损伤配合微波热疗，治愈时间明显缩短，热疗改善微环境，促进新陈代谢，促进紫草油的有效成份吸收，促进“皮肤的功能性单位”修复。黄柏、黄连均具有清热解毒、清热燥湿、滋阴降火、解毒敛湿、活血化瘀、泻火凉血、消炎止痒的作用。马红兵用黄柏、黄连（1：1）水煎，无菌过滤后，取煎液。患者放疗前2天开始涂照射野皮肤，每天3～4次，凉干后穿衣，同时作常规处理。结果照射后3天观察放射性皮肤损伤，56例观察组与40例对照组比较证明，外用具有明显的预防放射性皮肤损伤的作用及良好的消炎、镇痛、止痒的效果。毛燕欣总结黄柏具有抗过敏、抗氧化、抗菌作用。红花为常用中药之一，主要含棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸和亚油酸，其中亚油酸含量高达80％。红花经多年临床和药理研究发现具有活血化淤和抗炎镇痛等多种药理学功效。蒲公英有清热解毒之功，其清解之力尤强，并能凉血散结以消肿。主要含有三萜类（蒲公英甾醇、β-香树脂醇等）、黄酮类（木犀草素、槲皮素、异鼠李素等）及挥发油等化学成分，外用具有广谱抑菌作用。

参考文献：

[1]刘树铮.医学放射生物学[M]．第3版．北京：原子能出版社.2006．

[2]陈春，陈祥龙，陈俊等.维生素B12混合溶液治疗放射性湿性皮炎[J].解放军护理杂志，2002，19（3）：20-21.

[3]耿文慧，李朝霞，赵静等，难愈性急性放射性皮肤损伤的护理[J].护士进修杂志，2009，24（11）：1034-1036.

[4]高碧燕，卢玉波，俞晶等，维生素B12混合液治疗宫颈癌患者急性放射性皮肤损伤的疗效观察[J].现代肿瘤医学，2008，l6（5）：813-815.