滤泡辅助性T细胞的研究进展

滤泡辅助性T细胞的研究进展

王永珍1郭亚民2通讯作者

（1青海大学；2青海省人民医院；青海西宁810000）

[摘要]滤泡辅助性T细胞(follicularhelperTcells,Tfh)是近年来发现的一类新的CD4+T细胞亚群，其主要功能是辅助B细胞参与体液免疫。当Tfh细胞功能或数量发生紊乱时，可引起自身免疫性疾病、感染性疾病与肿瘤的发生或发展。由于Tfh细胞独特的表面标志、定位及功能，成为近年的研究热点，故本文将对滤泡辅助性T细胞的最新研究进展作一综述。

[关键词]滤泡辅助性T细胞；分子标记物；研究进展

ProgressinthestudyoffollicularhelperTcells

WangYongzhen1,GuoYamin2

(QinghaiUniversity，XiNing，810016；2QinghaiProvicalPeople,sHospital，XiNing，810007)

[Abstract]FollicularhelperTcellsareanewtypeofCD4+Tcellsubgroupfoundinrecentyears.ItsmainfunctionistoassistBcellstoparticipateinhumoralimmunity.WhenthefunctionorquantityofTfhcellsisdisordered,itcancausetheoccurrenceordevelopmentofautoimmunediseases,infectiousdiseasesandtumors.Becauseoftheuniquesurfacemarkers,locationandfunctionofTfhcells,ithasbecomearesearchhotspotinrecentyears.ThisarticlewillreviewthelatestresearchprogressoffollicularhelperTcells.

[Keywords]FollicularhelperTcells;Molecularmarker;Progress[]

滤泡辅助性T细胞是2000年由Schaerli等和Breitfeld等在人的扁桃体中发现的一种新的CD4+T细胞亚群，该细胞亚群在经抗原活化后特征性地高表达CXC趋化因子受体5（CXCchemokinereceptor5,CXCR5），后者在CXC趋化因子13（CXCchemokineligand13,CXCL13）的趋化下使细胞定位于淋巴滤泡生发中心(Germinalcenter,GC)处,进而辅助B细胞增殖、分化、产生抗体、参与体液免疫等，因此将此群细胞命名为滤泡辅助性T细胞(follicularhelperTcells,Tfh)[1,2]。研究表明，Tfh细胞通过其功能分子如可诱导共刺激分子（inducibleco-stimulater,ICOS）、程序性死亡-1蛋白（programmeddeath1,PD-1）、CD40配体（CD40ligand,CD40L）、转录因子B细胞淋巴瘤6(B-celllymphoma6,Bcl-6)等与B细胞结合辅助其活化、增殖及产生抗体等；此外，Tfh细胞通过分泌细胞因子如IL-21、IL-4、IL-17、IFN-γ等调节B细胞产生抗体，其中IL-21是Tfh细胞最重要的细胞因子，而B细胞是IL-21最主要的靶细胞[3]。近年来研究发现，当Tfh细胞的数量异常或功能失调时，与感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病的发生有关[4,5]。本文就Tfh细胞相关分子标记物及Tfh细胞与疾病的关系研究进展作一综述。

1.Tfh细胞的相关分子标记物

1.1CXCR5CXCR5是Tfh细胞最重要的表面分子标记物，是CXCL13的受体。目前已知，CXCR5除表达在B细胞上外，还能在Tfh细胞稳定持续地表达，而经抗原活化的其他CD4+T细胞只是一过性地表达[1]。CXCL13是滤泡区滤泡树突状细胞(folliculardendriticcel,lFDC)产生的，在其趋化作用下Tfh细胞和B细胞迁移至淋巴滤泡并相互作用，活化B细胞从而形成生发中心，进而辅助B细胞增殖、分化、产生抗体、参与体液免疫等[6]。

1.2ICOSICOS是CD28家族成员，诱导性表达于活化的Tfh细胞表面，其配体ICOSL表达于B细胞表面。ICOS与B细胞表面的ICOSL相互作用，诱导Tfh细胞产生细胞因子如IL-21、IL-2、IL-4等[7]。当缺乏ICOS时Tfh细胞数量减少、IL-21表达减少、GC受影响，从而导致体液免疫功能下降。

1.3PD-1PD-1是在活化的Tfh细胞高表达的一种免疫抑制性膜表面受体，其配体PD-L1表达与B细胞。PD-1与PD-L1相互作用后抑制Tfh细胞的扩增，使得Tfh细胞表面ICOS的表达及分泌的IL-21减少，在抑制自身免疫的过程中起了关键作用[8]。

1.4CD40LCD40L是肿瘤坏死因子超家族中的成员之一，在活化的Tfh细胞表面高表达。当CD40L与B细胞表面的是CD40结合后可以刺激B细胞活化、增殖及GC形成，分泌大量免疫球蛋白，在体液免疫过程中起重要作用[9]。

1.5Bcl-6Bcl-6是调控初始T细胞发育为Tfh细胞的一种关键转录调节因子，在Tfh细胞上高表达。研究证明，Bcl-6缺乏时影响GC的形成，导致T细胞不能转化为Tfh细胞。此外B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1(Blymphocyte-inducedmaturationprotein1，Blimp-1)作为一种转录因子，可与Bcl-6相互拮抗，抑制Bcl-6的表达及Tfh细胞的分化。因此,Bcl-6与Blimp-1之间的表达平衡是决定了Tfh细胞的分化[10]。

1.6IL-21IL-21是由Tfh细胞产生并对Tfh细胞分化、发育和B细胞的增殖、分化起关键作用的细胞因子。IL-21可以诱导Tfh细胞分化、促进Tfh细胞表面CXCR5、ICOS表达，发挥Tfh细胞辅助B细胞的功能，因此又称其为Tfh细胞的辅助性细胞因子[7]。

2.Tfh细胞与疾病发生的关系

2.1感染性疾病研究发现，当蠕虫感染后，定位于B淋巴滤泡的T细胞产生大量的IL-4，且其表型与Tfh细胞相同，说明Tfh细胞参与蠕虫感染后的免疫反应，同时感染后的Tfh细胞高表达CXCR5、ICOS、PD-1等表面标记物[11]。Feng等研究发现[12]，在CHB患者活动期外周血Tfh细胞数量明显高于正常人，经过抗病毒治疗后其数量减少，且外周血中Tfh细胞功能低下与病毒载体量呈负相关，提示Tfh细胞在慢性HBV感染中可能起到重要作用。治疗感染性疾病的最佳方法是疫苗免疫，由于Bcl-6与Blimp-1之间的表达平衡决定了Tfh细胞的分化情况，因此可以通过研究Tfh细胞是如何细微的调节B细胞免疫的过程，从而对将来疫苗研究提供一定的理论依据。

2.2自身免疫性疾病自身免疫性疾病的主要特征是产生大量的自身抗体。Tfh细胞在辅助B细胞参与免疫应答的过程中也会导致疾病的发生，多种小鼠模型均提示Tfh细胞数量增多、功能增强参与了自身免疫性疾病的发生与发展。研究表明，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病患者外周血中Tfh细胞数量较正常人多，这些Tfh细胞表面相关功能分子如ICOS、CD40L等上调，而且可以分泌较多量的IL-21，从而产生大量的自身抗体[13]。例如，roquein蛋白是Tfh细胞分化的负性调节蛋白，在获得系统性红斑狼疮的小鼠模型中roquein蛋白突变缺失时，导致体内Tfh细胞数量增多，使得自身反应性B细胞功能活跃，最终导致系统性红斑狼疮的发生[14]。

2.3肿瘤研究发现，恶性血管免疫母细胞性Ｔ淋巴瘤细胞（AITL）、滤泡树突状细胞肉瘤(FDC-S)、原发性皮肤小／中型多形性Ｔ细胞淋巴瘤等，Tfh细胞表达CXCR5、PD-1、Bcl-6等功能分子，可以推测Tfh细胞可能参与了肿瘤的发病过程[15]。

3.结语

Tfh细胞是一种新的CD4+T细胞亚群，在辅助B细胞进行体液免疫的过程中发挥着关键作用。虽然，对关于Tfh细胞的研究已经取得了一定的进展，对其分化、发育、功能等有了一定的认识，以及对其与各种疾病发生、发展的关系进行了一系列的探讨，但目前仍有不少问题需要解决，比如Tfh细胞辅助B细胞的真正的机制是怎样的？Tfh细胞在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病的发生、发展中的具体机制如何？如何通过调控Tfh细胞的数量、功能及其效应分子为人类治疗疾病，进一步为免疫疫苗的研发提供新的思路？以上问题有待研究者们进一步深入探索。

4.参考文献

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