浅谈肥胖相关性肾病的诊断与治疗

浅谈肥胖相关性肾病的诊断与治疗

徐振华徐志坤

徐振华徐志坤（沂源县人民医院山东沂源256100）

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)01-0014-03

肥胖症是指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常，体重增加，是一种多因素的慢性代谢性疾病。遗传因素、高热量、高脂饮食、体力活动减少是肥胖的主要原因。WHO已将肥胖定为一种疾病。[1]肥胖症的病因未完全明了，有各种不同的病因，同一患者可有几种因素同时存在。机体靠食物供给能量，若能量摄入与能量消耗之间的关系通过中枢神经系统—内分泌系统的调节网络取的精确的平衡，则体重可维持在一定正常范围。任何能量摄入增加和（或）消耗减少均引起能量正平衡，过剩的能量便以脂肪的形式逐渐积存于体内。因此，肥胖症是慢性能量平衡失调的结果。与肥胖症发生、发展的相关因素很多，主要由遗传因素或主要由环境因素共同作用的结果。根据遗传因素对肥胖症发病上的参与程度，在病因上可将肥胖症分为两大类。一类是遗传因素在发病上占主要地位；另一类是环境因素在发病上占主要地位，在环境因素方面，有下列几种：①生活方式，包括膳食方面高热量、高脂肪饮食、进食次数，缺乏体力活动，工作和生活当中越来越广泛的应用节省体力的设备；②社会因素方面有城市化，移民，心身问题等；③某些药物，如抗精神病药、糖皮质激素等可使体重增加。肥胖症的临床表现包括肥胖本身的症状和并发症的症状。肥胖症患者因体重增加，可引起下腰痛、关节痛、消化不良和气喘。按脂肪组织块的分布，通常分为两种体型。中心性肥胖者脂肪主要分布在腹腔和腰部，多见于男性，故又称为内脏型、苹果型、男性型。另一类多见于女性，脂肪主要分布在腰以下，如下腹部、臀部、大腿，称为梨型、女性型。肥胖患者可因体型而引起自卑感、焦虑、抑郁等身心相关问题。随着我国经济的快速发展、人们生活方式的改变，儿童及成人肥胖症的发病率逐年上升。肥胖不仅是高脂血症、心脑血管病、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合症（SAS）等疾病的高危因素，还可导致肾脏损害。肥胖相关性肾病（Obesityrelatedglomerulonopathy,ORG）已经成为一类常见的肾脏疾病，临床表现为肾脏肥大、肾小球滤过率（GFR）增高和蛋白尿，肾活检病理学特征为肾小球体积普遍增大，常伴有局灶节段肾小球硬化性病变。尽管肥胖诱发肾病早在上世纪70年代就有报道，但此病直至最近几年才被人们所重视。我国肥胖发病率增长迅速，肥胖相关的肾脏损害应该引起临床医生高度关注。早期发现，积极治疗完全可以逆转肾小球病变，防止发生肾衰。

1ORG的诊断与鉴别诊断

体重指数（bodymassindex,BMI）是诊断肥胖症的重要指标。西方国家的肥胖标准为BMI≥30kg/m2，中心性肥胖：男性腰围≥94cm，女性腰围≥80cm。2002年“中国肥胖问题工作组”将BMI≥28kg/m2，和（或）男性腰围≥85cm，女性腰围≥80cm定为肥胖。肥胖症患者出现蛋白尿（>1g）伴或不伴镜下血尿、肾功能不全，肾脏病理表现为单纯肾小球肥大和（或）FSGS改变时应考虑ORG，但应与以下疾病相鉴别。

1.1与Ⅰ—FSGS鉴别从临床角度而言，Ⅰ—FSGS发病年龄相对较早，女性多见，肾病综合征更为严重，往往有明显的低白蛋白血症，脂质代谢紊乱较严重，较快进展至肾功能不全。ORG与Ⅰ—FSGS的肾组织形态学表现也不相同，通过肾活检也有助于两者的鉴别

1.2与糖尿病肾病（DN）的鉴别ORG临床表现与DN有较多相似之处，二者容易混淆，严密检测空腹血糖、餐后2小时血糖、葡萄糖耐量、糖化血红蛋白等有助于两者的鉴别。肾组织病理两者也存在一定差别。

1.3与高血压性肾小动脉硬化的鉴别高血压肾动脉硬化好发于中老年人，临床可表现为持续性蛋白尿，肾活检可出现继发性FSGS改变。但高血压肾动脉硬化常有高血压家族史，肾小管功能损害先于肾小球功能损害，出现蛋白尿前一般已有5年以上的持续性高血压，蛋白尿多为轻中度，尿蛋白定量一般小于1.5g/24h，尿中红细胞少见，往往有心、脑、眼底等其他靶器官损害表现。其组织学改变以心肌内膜肥厚、玻璃样变性肾小球袢皱缩及球性硬化。

2治疗

2.1避免误诊，忌用激素，综合治疗ORG易被误诊为原发性肾炎（如特发性FSGS），对单纯蛋白尿伴肥胖者需结合肾脏大小、GFR和肾活检病理明确是否为ORG。应特别注意ORG可与其他肾小球疾病（如IgA肾病）并存。由于ORG的发病主要涉及肥胖、胰岛素抵抗、肾血流动力学异常和脂代谢异常等非免疫性因素，使用激素不仅无益反而有害，能加重肥胖和代谢异常，故应忌用激素。如果ORG与其他肾病并存，治疗时也应先针对ORG的发病环节采取综合性措施，包括控制体重、抑制肾素血管紧张素系统（RAS）活化和纠正代谢紊乱等减少蛋白尿，而不应先试用免疫抑制剂。对不同ORG患者治疗还应个体化。

2.2肾小球滤过期的治疗ORG早期肾脏存在明显血流动力学异常，包括肾血浆流量增加、肾小球高滤过、胰岛素抵抗、交感神经系统兴奋和RAS活化等因素引起入球小动脉扩张，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）增加引起出球小动脉收缩导致肾小球灌注压升高是ORG肾小球高滤过和尿白蛋白排泄增加的主要机制。降低肾小球内灌注压，减少蛋白尿是此期的治疗目标。

降低体重无疑是治疗ORG最根本的措施，通过减肥即能降低GFR和尿蛋白排泄，但减肥过程常常需要数月，甚至数年的时间才能达到理想效果，可以先用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和（或）ATⅡ受体拮抗剂（ARB）以降低ORG患者的GFR和蛋白尿。由于ACEI和ARB作用于RAS不同成分，两者联合应用能更彻底地抑制RAS，降低肾小球灌注压的作用更强，降蛋白尿的疗效也更明显。对GFR增高、尿蛋白以白蛋白为主，肾活检表现为单纯肾小球肥大或伴轻度节段硬化的ORG患者可将ACEI联合ARB作为初始治疗，目前已有证据证明，使用ACEI和ARB联合治疗能够获得更加完全的RAS阻断，从而产生更大程度的肾脏保护作用。迄今为止，有限的研究至少提示ACEI和ARB联合治疗在糖尿病肾病以及非糖尿病肾病的患者能够产生累加的抗高血压的效果，而无过多的不良反应。血压恢复正常及蛋白尿减少是达到最大肾脏保护作用的重要的干预手段，能取得显著疗效。

应强调如果单纯使用ACEI/ARB而不减肥，ACEI/ARB的降蛋白尿疗效将因体重增加而减弱，因此在使用ACEI/ARB的同时应积极减轻体重，具体措施包括饮食控制（低热卡、低脂肪），适量运动以及培养良好的生活方式，逐步达到目标体重（BMI＜25kg/m2）。纠正胰岛素抵抗也是治疗ORG的重要环节，所谓胰岛素抵抗(IR)是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。机体为了调节血糖在正常水平，代偿性分泌过多的胰岛素，形成高胰岛素血症，从而引起一系列病理生理变化，最终导致多种代谢疾病的发生和发展。据资料表明，血压增高的严重程度与胰岛素抵抗的程度呈正相关。由于存在着胰岛素抵抗，为维持人体正常的血糖水平，则必须提高人体的胰岛素水平，形成高胰岛素血症，从而导致血压升高。所以大凡能减少胰岛素抵抗的措施，例如减肥、进食低碳水化合物和富含不饱和脂肪酸的食物，以及进行有氧体育锻炼等，既能减少胰岛素抵抗，又能降低血压。这说明原发性高血压病与胰岛素抵抗关系密切。目前认为，胰岛素抵抗和高胰岛素血症引起血压增高的机制主要有下列几个方面：增加肾脏对钠的重吸收，使血容量增加；使交感神经系统兴奋性增加，去甲肾上腺素分泌增多；刺激血管平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化；抑制体内前列腺素的合成，使血管对加压素的反应增加；使血管平滑肌细胞内的游离钙增加，血管收缩；激活内皮细胞中的蛋白激酶C，增加内皮细胞合成内皮素、血管紧张素转换酶等缩血管物质。可用噻唑烷二酮类降糖药物改善胰岛素抵抗，但长期使用这类药物的副作用较多。我们常规使用中药大黄的有效成份大黄酸，它明显改善胰岛素抵抗和脂质代谢，摧荐早期应

2.3ORG后期治疗ORG起病比较隐匿，早期常常被漏诊或误诊，很多患者明确诊断时已非病程早期，表现有高血压、大量蛋白尿（且为大分子量蛋白尿）和GFR下降，肾小球病变已不是单纯肥大而是出现弥慢性硬化或局灶节段硬化，血管硬化性病变也更加严重。持续的代谢异常、高血压、肾小球高灌注及内皮细胞和系膜细胞损伤造成了肾小球硬化。多种炎症因子和细胞因子如肿瘤坏死因子α，白介素，纤溶酶原活性抑制物，转化生长因子β参与其中。治疗的目标应是阻止肾小球硬化，延缓肾衰进展。

降压治疗显得尤为重要，ACEI/ARB不仅能有效降低血压，还降低肾小球高灌注和减少蛋白尿。但对GFR已经降低者，ACEI和ARB联合疗法应慎重（GFR<30ml/min时则不宜再用），否则可能导致GFR过分降低而使肾衰加重。可以先用ACEI观察血肌酐变化，再考虑合用ARB。单用ARB比较安全，且由于ARB降低GFR的作用相对较小，ARB的剂量可逐步加大（需根据血肌酐变化酌情而定），利用其对肾小球的非动力学效应减少尿蛋白，抑制肾小球硬化。如果血压控制不佳，可以加用钙离子拮抗剂（CCB）。大部分研究显示，CCB（包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类）有改善内皮功能的作用，其中二氢吡啶类钙通道阻滞剂改善内皮功能的作用更强。CCB是一类具有强力扩血管作用的降压药，对代谢没有影响。二氢吡啶类CCB一个重要的不良反应是通过压力感受器反射性激活交感神经系统。现在使用的硝苯地平缓释或控释片这种副反应已大大降低。氨氯地平、硝苯地平、拉西地平和伊拉地平等均可改善高血压患者血管对乙酰胆碱的扩血管效应。乙酰胆碱是一种内皮依赖性血管扩张剂，当内皮功能正常时，乙酰胆碱可刺激一氧化氮（NO）分泌，神经源性一氧化氮可降低脑干交感神经兴奋性，从而减弱a肾上腺素受体介导的血管收缩效应；一氧化氮还可以引起主动的血管扩张。两种情况一氧化氮均可降低外周血管紧张，使局部血管呈舒张状态，引起血压下降；当内皮功能障碍时，乙酰胆碱不能促使一氧化氮（NO）分泌增加，反而直接作用于血管平滑肌引起血管收缩。CCB改善内皮功能与其抗氧化作用，保护内皮细胞免受氧自由基损害，并使一氧化氮（NO）破坏减少有关。此外，CCB可使血小板释放一氧化氮（NO）增加，这可能也有一定的作用。

大黄酸能转化生长因子、抑制系膜基质产生，改善胰岛素抵抗和调节代谢紊乱。他汀类药物除降血脂外，还能改善内皮细胞功能，抑制炎症反应，抑制系膜细胞增生和细胞外基质的分泌，因而对有肾小球节段硬化的ORG患者主张同时使用大黄酸和他汀类药物。对顽固性大量蛋白尿的患者我们也应用雷公藤多甙，利用其抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）产生，抑制炎症因子，减轻内皮损伤的作用以减少蛋白尿，临床观察有一定疗效。

参考文献

[1]叶任高,陆再英等.内科学.第六版.北京：人民卫生出版社，2004：832.