参麦在结直肠癌中抗血管生成治疗研究进展

参麦在结直肠癌中抗血管生成治疗研究进展

赵文静1何玮玮2李俊1（通讯作者）

赵文静1何玮玮2李俊1（通讯作者）

（上海梅山医院肿瘤科南京江苏210001）

【摘要】近年来国内结直肠癌发病率呈持续增长的趋势，放化疗能够有效提高结直肠癌的总生存期，但其副作用极大影响了患者的生活质量，且远期疗效不尽如人意。而传统的中医药治疗具备减轻副作用，增强抗肿瘤效果的独特优势。参麦注射液联合化疗药物使用时，可起到协同抗血管生成的作用，在减轻化疗不良反应，改善临床症状、提高生活质量、提高免疫功能、保护骨髓等方面有较好临床效果。但参麦注射液的抗血管生成疗法的时间窗问题一直是临床上难题，本文就参麦注射液抗血管生成疗法的时间窗问题，即如何将此类药物以最佳方式应用于临床做进一步研究。

【关键词】抗肿瘤血管生成抗血管生成治疗中医药参麦注射液

【中图分类号】R243【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）11-0131-02

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，近20年来发病率增加了2倍。我国结直肠癌的发病率和死亡率稳居常见恶性肿瘤的前五位，且有逐年上升的趋势。以手术为主，结合放化疗的综合治疗是提高结直肠癌治疗效果的关键，能够有效提高患者的生存率。目前对结直肠癌有效的药物主要是氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康，但与此同时化疗的副反应大，极大影响了患者的生活质量，且远期疗效并不尽如人意。长期以来人们一直致力于找到更为有效地治疗方案，进一步延长患者生存期和提高生活质量。中医药以其独特的优势在结直肠癌的治疗中发挥了不可替代的作用，主要从直接细胞毒作用，提高免疫力，增加化疗的敏感性和抗耐药性等方面达到防治肿瘤的目的。中药在抑制结直肠癌的发生发展中起到一定作用，主要是调节基因的表达、抑制细胞外基质的降解和抑制肿瘤新生血管生长，近年来中药的抗血管生成作用受到人们的关注。

1抗肿瘤血管生成学说

自1971年Folkman首次提出肿瘤的生长和转移具有血管依赖性之后，各学科在肿瘤血管形成基质及抑制肿瘤血管生成方面进行了大量研究，试图寻找到抑制肿瘤血管生成行之有效的方法。许多学者提出了治疗的各种特异性靶点：(1)抑制内皮细胞的增殖或转移；(2)直接抑制细胞基质降解过程中的水解酶；(3)抑制血管生成和诱导内皮细胞凋亡。抗血管生成化疗是近几年提出的新概念，对化疗药物有无抗血管生成作用主要参考Miler等2001年提出来的4条标准：(1)差异细胞毒作用：抗血管生成药物杀伤内皮细胞的毒性剂量应低于对肿瘤细胞的毒性剂量；(2)干扰内皮细胞功能：药物能在不使内皮细胞致死的情况下干扰内皮细胞功能；(3)明确的作用机理:药物能阻滞血管形成的某个关键步骤从而阻止新血管的形成；(4)体内抑制血管生成:化疗药物具有能在体内抗血管活性的证据。以上4条是抗血管生成生物化疗药物实验设计的理论基础，也是实验结果的客观评价依据。

2抗肿瘤血管生成治疗

实体瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管生成，由此提出了抗肿瘤血管生成治疗。由于其靶点主要是肿瘤新生血管，因此现已成为抗肿瘤治疗最受瞩目的领域之一。随着对其研究的深入，又指出并非是最大限度抗肿瘤血管生成。而是应该使肿瘤血管正常化，以增加氧供和降低组织间质压力，使化疗药物更好更均匀的进入肿瘤组织内。但是这种正常化是有一定时间限制的。如何将抗血管生成药物和放化疗进一步更好的结合以达到更好的疗效，用更有效更无创的分子影像技术等手段对其进行评价，以便更好的运用于临床将是我们研究的重点。

在寻找抗血管生成药物起初，人们发现一些传统药物有抗肿瘤血管生成的作用，如可的松、尼可刹米、沙利度胺等，后来也发现了一些化疗药物在不引起肿瘤细胞毒性的剂量下，也可以抑制肿瘤血管的生成。抗血管生成疗法是通过防止和抑制肿瘤新血管的生成，阻止肿瘤原发灶和微转移灶向血管生成表型转换，限制肿瘤生长。在结直肠癌的抗血管生成治疗中，抗血管生成靶向治疗在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中已取得明确疗效。现有证据表明，VEGF抑制剂一线或二线治疗mCRC均有疗效，而在辅助治疗中无明显作用。但此类抗血管生成靶向药物存在几方面问题：(1)由于可溶性，生物利用度及药物代谢等方面的限制,常需大剂量重复或长期给药，增加了不良反应；(2)不同肿瘤疗效不确定；(3)缺乏像传统化疗一样的相对固定统一的方案；(4)合并冠心病、创伤等恢复过程中需加快血管生成的疾病时存在治疗上的矛盾，同时，抗血管生成治疗可能增加血栓性疾病的风险；(5)无法直接检查用药后肿瘤血管生成情况变化。

近年来，随着对肿瘤血管生成机制研究的不断深入，抗血管生成药物也得以快速研发，其中对天然药物及其组分的研究占有相当大的比例，中药由此成为研究的重点。目前临床应用的血管生成抑制剂，如内皮抑素（Endostar）、VEGFR单克隆抗体（Avastin）、VEGFR胞内信号传导阻断剂（sorafinib）等，药物经济学不占优势，临床应用具有较大的局限性，使恶性肿瘤的抗血管生成疗法无法的到广泛的临床应用。而传统中药的重要复方或组份目前已经证明具有抗肿瘤新生血管活性，具有良好的性价比及比较低的毒副作用，较为符合我国国情。现阶段国内外尚无确切疗效的防止结直肠癌转移的中草药应用于临床，因此探讨中医药的抗癌转移作用和机制具有重要的意义。

3抗血管生成治疗中药-参麦注射液

参麦注射液主要是由人参、麦冬制成的一种中药制剂，按照中医理论，恶性肿瘤是在人体正虚的情况下，邪毒乘虚而入，致使脏腑功能失调，气滞血瘀，日久形成肿块所致。可见大部分肿瘤病人多体虚血瘀，脾肾气血虚症。人参禀气中和，性味甘平，功能补气益血、滋阴生津；麦冬甘寒清润，以滋燥泽枯为用，两药合用具有益气养阴之功效。现代医学认为：人参皂甙可兴奋垂体-肾上腺皮质系统及增加网状内皮系统对各种病理性物质的清除作用；增强机体对各种有害刺激的防御能力和调节功能；促进糖酵解，提高能量代谢；促进红细胞和血红蛋白的增加。麦冬皂甙具有强心利尿、扩张外周血管及提高机体耐缺氧的能力。

参麦注射液组方源于《千金要方》之生脉散，是“生脉散”衍变方，具有益气养阴之功效，参麦是人参和麦冬组成的复方。徐莉等通过检测参麦对胃癌中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和核增殖抗原(PCNA)基因表达的影响，进一步探讨参麦抗肿瘤血管生成的机制。方法是利用RT2PCR方法检测3种参麦浓度处理后，胃癌细胞中bFGF和PCNA的mRNA的表达量；利用免疫组化方法观察，胃癌小鼠的肿瘤组织中bFGF和PCNA的蛋白表达量。结果证明，参麦通过减少肿瘤中PCNA和bFGF基因的表达，抑制了肿瘤组织中的微血管密度,进而抑制了肿瘤的生长。陈铌铍等研究参麦中提取的总皂苷、总多糖对血管内皮细胞增殖和迁移的影响,方法是用MTT法检测不同浓度的总皂苷、总多糖及总皂苷+总多糖对ECV-304、胃癌SGC-7901细胞增殖及SGC-7901条件培养液诱导ECV-304增殖的影响；用琼脂糖刮除法检测它们对血管内皮细胞迁移的影响。结果说明,参麦中提取的总皂苷对血管内皮细胞和胃癌细胞条件培养液诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用，并能抑制血管内皮细胞的迁移，是参麦抗血管生成的有效部位。

此外，参麦注射液联合化疗药物使用时,可起到协同抗血管生成的作用，钱晓萍等通过对参麦注射液联合羟基喜树碱抑制血管生成作用的实验研究，发现小剂量参麦注射液(40μ1/ml)联合羟基喜树碱(20ng/ml)在体外具有抑制人微血管内皮细胞增殖和迁移协同作用，体内具有抑制血管生成协同作用；通过对参麦注射液联合环磷酰胺抑制血管生成作用的实验研究，发现小剂量参麦注射液(40μ1/ml)、环磷酰胺(0.4mg/m1),在体内外具有抑制血管生成作用,而对肝癌细胞无明显抑制作用，在体外具有抑制血管增殖和迁移的协同作用和体内具有抑制血管生成协同作用。

4问题与展望

研究表明参麦注射液联合化疗治疗恶性肿瘤在减轻化疗不良反应，改善临床症状、提高生活质量、提高免疫功能、保护骨髓等方面有较好临床效果。参麦注射液联合化疗治疗晚期恶性肿瘤,始终维护正气、保护胃气，可增加疗效，减轻毒性，明显提高患者的生存质量，延长生存期，减轻患者临床症状。在恶性肿瘤的治疗中如配合应用参麦注射液可能会给更多的肿瘤患者带来福音。未来结直肠癌抗血管生成靶向治疗的热点仍是和不同化疗方案协同、与放疗协同或参与术后辅助治疗的机制及疗效的探索，参麦注射液抗血管生成疗法的时间窗问题，即如何将此类药物以最佳方式应用于临床需进一步研究。如何选择联合治疗的最佳给药时间窗？如何使化疗药物和靶向血管生长抑制剂都能发挥最佳效果？如何制定各种抗血管药物和化疗联合的“鸡尾酒”方案？这就向肿瘤研究者提出了严峻的挑战,需要根据不同的肿瘤性质、不同的疾病分期，制定出不同的联合抗血管治疗的“鸡尾酒”方案。

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南京市医药卫生科研项目，课题编号：YKK10210