云南白药集团股份有限公司 ， 云南 昆明 650500
摘要：目的：保证长春西汀注射液可见异物检查合格。方法：用全自动灯检机进行检测，采用L9（34）正交设计试验优化灯检机工艺参数。结果：参数P9；P28；P29最优组合为P9=2500；P28=10；P29=7。结论：采用最佳工艺参数，即光线值强度P9=2500，可见异物检测灵敏度P28=10，可接受异物面积P29=7，可以有效保证可见异物被检出。
关键词：正交试验；可见异物；参数优选；
长春西汀注射液主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。可见异物为长春西汀注射液质量控制基本要求，也是国家食品药品监督管理局抽查的主要项目。我公司全自动灯检原理为每一支被检测产品均通过三个检测站（TV1，TV2，TV3）进行检测，其中TV1，TV2检测可见异物，TV3主要检测液位。TV1，TV2功能一致，参数设置一致，为重复检测。本文主要就TV1进行试验，在灯检速度为300支/min，安瓶转速为2000转/min时，优选出检测可见异物参数的具体数值，通过对优选参数的放大试验，验证优选参数，从而保证产品的可见异物符合质量要求。
1 仪器与试药 1.1 仪器：意大利BREVETTI-CEA灯检机ATM18-18
1.2 试药：长春西汀注射液（2ml：10mg）
2 方法与结果
2.1 试药的准备：通过人工灯检，挑选250支长春西汀注射液（2ml：10mg）产品，并使其中80支产品含有生产中常见的可见异物，其余为可见异物检测合格产品。
2.2 设备的操作：通过参数设置，使设备仅有TV1处于工作状态，按照设备操作规程，根据正交设计试验方案，完成试验。
2.3 可见异物检测参数的优选：通过多次试验，确定P9(光线值强度参数)；P28（可见异物检测灵敏度参数）；P29（可接受异物面积参数）为影响检测结果的关键因素，将选定的因素进行3因素3水平正交试验，不考虑因素间的交互作用，因素水平表见表1。将选定的因素水平按L9（34）正交表安排试验，并有一空列，用于估计误差，以剔除率为指标，并考察误判率。试验结果及分析见表2，方差分析见表3~4。
| 表1 因素水平表 | |||
| 水平 | P9（A） | P28 (B) | P29 (C) |
| 1 | 2000 | 9 | 5 |
| 2 | 2250 | 10 | 6 |
| 3 | 2500 | 12 | 7 |
表2 正交试验结果及分析表
| 试验号 | A | B | C | D | 剔除率（%） | 误判率（%） |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 82.50 | 22.94 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 86.25 | 28.82 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 80.00 | 23.53 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 81.25 | 27.06 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 91.25 | 31.18 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 78.75 | 17.06 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 82.50 | 27.65 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 85.00 | 25.29 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 80.00 | 16.47 |
| 剔除率 | ||||||
| K1 | 248.75 | 246.25 | 246.25 | 253.75 | - | - |
| K2 | 251.25 | 262.50 | 247.50 | 247.50 | - | - |
| K3 | 247.50 | 238.75 | 253.75 | 246.25 | - | - |
| R | 3.75 | 23.75 | 7.50 | 7.50 | - | - |
| 误判率 | ||||||
| K1 | 75.29 | 77.65 | 65.29 | 70.59 | - | - |
| K2 | 75.30 | 85.29 | 72.35 | 73.53 | - | - |
| K3 | 69.41 | 57.06 | 82.36 | 75.88 | - | - |
| R | 5.89 | 28.23 | 17.07 | 5.29 | - | - |
表3 剔除率方差分析
| 因素 | 离差平方和 | 自由度 | 均方 | F检验 | 显著性P |
| A（误差SSe） | 2.431 | 2 | 1.215 | 1.000 | - |
| B（SSB） | 98.264 | 2 | 49.132 | 40.429 | P＜0.05 |
| C（SSC） | 10.764 | 2 | 5.382 | 4.429 | P＜0.05 |
| D（SSD） | 10.764 | 2 | 5.382 | 4.429 | P＜0.05 |
表4 误判率方差分析
| 因素 | 离差平方和 | 自由度 | 均方 | F检验 | 显著性P |
| A（SSA） | 7.696 | 2 | 3.848 | 1.643 | P＞0.05 |
| B（SSB） | 142.139 | 2 | 71.069 | 30.350 | P＜0.05 |
| C（SSC） | 49.048 | 2 | 24.524 | 10.473 | P＜0.05 |
| D（误差SSe） | 4.683 | 2 | 2.342 | 1.000 | - |
2.4 结果分析
（1）以剔除率为指标进行直观分析（见表2），影响因素的顺序是B＞C＞A，即可见异物检测灵敏度P28＞可接受异物面积P29＞光线值强度P9。为了保证可见异物被有效检出，最佳工艺参数为A2B2C3，即光线值强度P9=2250，可见异物检测灵敏度P28=10，可接受异物面积P29=7。以偏差平方和（R）最小的因素（A因素）为误差项进行方差分析（见表3）。结果表明B、C因素具有统计学意义。
（2）以误判率为指标进行直观分析（见表2），影响因素的顺序是B＞C＞A，即可见异物检测灵敏度P28＞可接受异物面积P29＞光线值强度P9。为了保证可见异物被有效检出，最佳工艺参数为A3B3C2，即光线值强度P9=2500，可见异物检测灵敏度P28=12，可接受异物面积P29=5。以偏差平方和（R）最小的因素（D因素）为误差项进行方差分析（见表4）。结果表明B、C因素具有统计学意义，A因素无统计学意义。
（3）综合（1）、（2）分析，可以看出剔除率工艺A2B2C3和误判率A3B3C2为一对矛盾体，在实际生产中，应寻求合理的剔除率和误判率，优选最佳工艺参数为A3B2C3，即光线值强度P9=2500，可见异物检测灵敏度P28=10，可接受异物面积P29=7。
3 验证实验
3.1 对优选组合A3B2C3进行3次验证，平均剔除率91.67%，RSD0.79%，平均误判率31.37%，RSD2.86%，优选组合稳定，可靠。
3.2 对优选组合进行放大试验，使被检测品不少于10000支，将80支含有可见异物的产品随机混入被测产品中，进行三次试验，统计80支产品的剔除率，平均剔除率94.17%，RSD0.77%
3.3调整设备，使TV1，TV2处于工作状态，使用优选组合进行检测，检测品不少于十万支，将80支含有可见异物的产品随机混入被测产品中，进行三次试验，统计80支产品的剔除率，并对机检合格品进行人工复检，统计机检漏检率，三次试验中，第2次试验机器漏检一支，漏检率仅为十万分之一，第3次试验的时候80支产品中有一支产品未被检出，但是，如果按照1：十万的比例计算的话，漏检率几乎为零。所以通过TV1，TV2双重检测可以有效保证长春西汀注射液产品中可见异物检测合格。
4 结论
采用全自动灯检机检测长春西汀注射液可见异物，使用优化的检测参数，即光线值强度P9=2500，可见异物检测灵敏度P28=10，可接受异物面积P29=7，可以保证长春西汀注射液可见异物检测合格。优选出的参数已用于我公司长春西汀注射液全自动灯检可见异物检测。该方法同样使用于其他注射剂品种全自动灯检可见异物参数的优选。
参考文献：
[1].国家药品标准WS3-B-3590-2001(Z).P2
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