大麻二酚在神经系统疾病方面的应用进展

大麻二酚在神经系统疾病方面的应用进展

李卫 1,3，刘鹏 1， 3，李宝林 1,3，赵立涛 2，孙宇峰 2，孟庆刚 1， 3

1.哈尔滨市医学科学研究院，黑龙江 哈尔滨 150081

2.黑龙江省科学院，黑龙江 哈尔滨 150010

3.哈尔滨市第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010

摘要：大麻二酚(CBD)因其在治疗神经系统疾病方面的价值而被临床医生所关注，并且有确切疗效和适应症的大麻二酚的药物制剂已经被允许应用于临床。虽然目前还没有完全确定大麻二酚的作用机理，但是其独特的药效和安全性正在不断地被发掘。本文主要阐述了大麻二酚应用于神经系统疾病方面的治疗进展，以及所面对的问题和对未来临床应用的展望。

关键词：大麻二酚 神经系统疾病 大麻素 大麻素内源系统

近年来，大麻二酚（Cannabidiol，CBD）作为一种非成瘾性大麻素，随着一些国家和地区应用大麻素治疗病人的合法化，以其对神经系统疾病具有特殊的治疗意义，开始逐渐受到了临床医生的广泛关注^[1-3]。研究发现大麻素在中枢神经系统中存在多种潜在的作用靶点，它们可以影响神经递质释放、神经元兴奋性、炎症反应、基因转录和内源性大麻素代谢等等^[4-7]。此外，CBD除了与内源性大麻素系统相互作用外，还可作为一种多靶点药物作用于血清素、腺苷、多巴胺和阿片受体^[8]。然而，现代医学还没有完全确定大麻植物提取物的潜在治疗应用机理，所以尽管CBD具有治疗作用，但其具体的药理作用机制尚不完全清楚^[9]。在本文中，我们概括性的讨论了大麻二酚目前在神经系统疾病中的应用与认识，以及其部分潜在作用机制和未来的临床展望。

1.癫痫

癫痫（Epilepsy）属于神经发育障碍，导致癫痫发作的原因多种多样，并且会对病人产生神经生物学、认知、心理和社会变化，是大脑中最常见的慢性疾病之一，影响全世界约7000万人^[10]。目前对于癫痫的治疗主要是对症治疗，大多数病人可以长期实现对癫痫发作的控制。然而，多达三分之一的病人对抗惊厥疗法有抗药性^[11-12]。Dravet综合征（DS）和Lennox-Gastaut综合征（LGS）是儿童早期发作的严重的难治性癫痫综合征。临床研究表明，CBD可以减少难治性癫痫病人的癫痫发作频率，但在某些病人身上仍有局限性。

Dravet综合征

Dravet综合征是一种严重的儿童期疾病，其特征是一种难治性癫痫，较多并发症会出现自闭症、严重的认知缺陷，乃至夭折^[13]。DS最常见的致病基因是SCN1A编码电压门控钠离子通道α亚单位，突变后引起的大脑神经元细胞的功能障碍，从而影响脑功能的正常发育，并导致癫痫^[14]。有研究证实，高剂量的CBD（100 mg / kg）可有效减少DS小鼠癫痫发作的频率，持续时间和严重程度以及自闭症样社交缺陷，低剂量的CBD（10~20mg / kg）可以增强社交行为，这揭示了对于DS病人控制癫痫发作和改善社会行为的治疗设计的可行性^[15]。这可能是受到源自不同剂量CBD的不同分子机制的影响^[16]。此外，高剂量的CBD（100mg/ kg）可恢复齿状突中的抑制性中间神经元兴奋性海马回，通过增强GABA-A减少齿状回神经元的兴奋输出受体介导的抑制。

1.2 Lennox-Gastaut综合征

Lennox-Gastaut综合征，是一种严重的发育性癫痫性脑病，有多种原因和每10万人约2例的发病率。通常，超过90％的病人癫痫发作在8岁之前，并持续发作至成年人。CBD作为一种新型的LGS治疗药物，已被证明可以有效的减少癫痫动物模型中癫痫发作的频率。一项研究使患有LGS的儿童和成人接受CBD药物治疗，给予他们每天10mg/kg或20mg/kg剂量的CBD的纯化药物，结果发现和安慰剂相比较，CBD可以大大的减少癫痫发作的频率^[17]。此外，CBD（20mg/kg）似乎也是一种具有安全效用的药物，其最常见的不良事件是嗜睡、食欲减退和腹泻。但是，在一些同时接受CBD（20mg/kg）和丙戊酸钠治疗的病人中，可观察到肝转氨酶有所增加。这种效应可能取决于CBD和丙戊酸之间的药效学相互作用^[22]。大麻二酚治疗不同癫痫综合征的第2期和第3期的随机对照试验已经报道了疗效，还有更多的随机对照试验正在进行中^[18]。在这些试验的基础上，美国食品和药物管理局(FDA)于2018年批准了一种成分为大麻二酚的纯化植物性大麻素——Epidiolex，用于治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征病人的癫痫发作。

2.多发性硬化症

多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统的进行性长期自身免疫性脱髓鞘疾病。MS可引起多种并发症，其中，痉挛是最常见的症状之一。MS痉挛的治疗选择包括物理疗法和抗痉挛剂，如巴氯芬，丹曲林，替扎尼定，加巴喷丁以及基于大麻素的药物等等。所有这些药物都具有不同的作用模式、功效和耐受性特征，这影响了它们对MS及其并发症的治疗作用。四氢大麻酚-大麻二酚喷雾是一种来源于大麻的大麻素植物药物。它已被批准作为一种附加疗法，用于改善由于MS引起的中度至重度痉挛状态的成年病人的症状。

3.帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disase，PD）是一种神经退行性疾病，影响1％的人群，通常超过60岁。这种疾病的特征性症状是运动障碍（如运动功能减退、震颤、肌肉僵硬强直）及精神疾病（如睡眠障碍、认知障碍、焦虑、抑郁症、精神病症状）。关于PD的CBD研究已经证实它可以减少精神疾病症状，减少快速眼动睡眠行为障碍相关事件的发生频率，但是CBD没有对运动障碍起作用。有研究显示CBD可以预防或逆转啮齿动物的强直性昏厥行为，可能是因为它作用于5-HT1A受体的缘故^[19]。

4.阿尔兹海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer disease ，AD）是一种由胆碱能丧失引起的，隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。它的特征在于两个众所周知的病理标志：老年斑，由于细胞外的积累淀粉样蛋白β（Aβ）蛋白引起和神经原纤维缠结，由过度磷酸化的tau聚集所引起。体外CBD抑制了tau蛋白的过度磷酸化，促进了Aβ的产生APP泛素化。此外，体内CBD治疗已被证明可逆转认知双转基因AD小鼠模型（APP / PS1）中的缺陷^[20]。抗炎和抗炎CBD的神经保护作用可能与其降低iNOS，GFAP，钙结合水平的能力有关蛋白B和活化B细胞核因子κ-轻链增强子（NF-κB）。这些行动可能是中介的，至少部分地通过PPAR-γ受体。相反，其他研究表明它是CBD和D9-THC的结合可以防止学习不足。

5.神经保护作用

一项包含了34项试验的荟萃分析了中枢神经系统的卒中后神经保护作用^[35]。研究认为，大麻素能够在统计学上减少梗塞体积并改善实验性卒中的功能结果，其中CB1和CB2受体的活性与阳性结果相关。MCA闭塞3小时后CBD给药可在1周和1个月时增加神经行为功能而不会减少梗死体积。有研究显示，CBD的卒中后神经保护作用可能是由σ-1受体的拮抗剂样活性介导的，σ-1受体本身已知可抑制NMDA受体活性，这表明CBD的神经保护作用可能是通过抵消其影响而产生的^[21]。

6.其他神经系统疾病

脆性X综合征（FXS）是由脆性X智力迟钝1基因突变引起的X连锁显性疾病。大麻二酚（CBD）是一种外源性植物大麻素，对患有焦虑，睡眠不足和认知缺陷的个体以及患有内源性大麻素缺乏的人群（例如患有FXS的人群）具有治疗潜力^[22]。有研究通过给予FXS病人口服富含CBD的溶液后，病人表现出了功能性益处，包括社交回避和焦虑的显著减少，以及睡眠、饮食、运动协调、语言技能、焦虑和感觉处理的改善。

7.展望

目前CBD在治疗难治性癫痫综合征中取得了比较积极的成果，但需要进一步的研究以确定其抗癫痫作用是否会扩展到其他形式的癫痫，以及口服CBD能否克服口服大麻素的药代动力学挑战，并揭示CBD或其他大麻素的确切机制，包括外源性和内源性大麻素到底是如何发挥其治疗作用的^[23]。

在神经保护功能方面，虽然目前还没有明确的人体研究表明CBD对于卒中后的益处，但现有的临床前数据仍然很有希望。最近的研究还表明，内源性大麻素系统在卒中的作用比最初想象的要复杂得多。总之，需要更多的研究来更准确地确定哪些大麻素受体对神经恢复最有利，最佳给药时间，以及除CBD外如THC或其他合成激动剂或拮抗剂是否是最有效的药剂，能达到用量最少治疗卒中所带来的并发症。

除以上所述，大麻素在亨廷顿舞蹈症等其他神经疾病中的小规模临床试验中并没有发现任何显著效果^[46]，相信未来随着研究的深入，长期应用CBD的研究了解的更多，将会有更深层次的的神经系统疾病被予以治疗。

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哈尔滨市科技局资助项目：(2017RAQXJ179,2017RAXQJ043）

黑龙江省自然基金资助项目：(QC2016101,QC2016102,H2016002)

通讯作者 ：孟庆刚　E-mail ：liwei9129@126.com